GTA Vice City: The Definitive Edition рассказывает историю Томми Версетти, гангстера не самого высокого ранга, отсидевшего пятнадцать лет в тюрьме города Либерти-Сити. По указанию своего босса, Сонни Форелли, Томми отправляется в Вайс-Сити, город вечного солнца и дорогих яхт, для того чтобы заключить важную сделку с наркодиллерами.

Версетти приезжает в город с двумя напарниками, там же он знакомится с адвокатом Кеном Розенбергом, который должен ожидать их в машине. Однако сделка заканчивается неудачно, причем мягко говоря: непрошеные гости прерывают её, начиная пальбу по бизнесменам. Томми, вместе с Кеном, удается сбежать с места происшествия. Теперь им предстоит разобраться в этой сложной ситуации.

GTA Vice City: The Definitive Edition погружает игрока в мир преступности, мафиозных стычек, заказных убийств и торговли наркотиками, причем показывается это всё не без гротеска, с изрядной долей юмора, иногда довольно черного. Действие игры разворачивается в 1980-тые годы, и соответствующая музыка популярных исполнителей раздается из магнитол автомобилей: на радио Vice City звучат песни таких коллективов и исполнителей как Motley Crue, Electric Light Orchestra, Judas Priest, REO Speedwagon, Ozzy Osbourne, Майкл Джексон.

Город Вайс-Сити смоделирован с Майами. В этом городе, окруженном морем, есть множество живописных пляжей. Несколько островков, на которые он разделен, вмещают в себя как бедняцкие районы с домами-хибарами, так и улицы, сплошь застроенные шикарными особняками, возле которых стоят дорогие машины.

Персонажи GTA Vice City: The Definitive Edition довольно колоритны, а главный герой по сравнению с GTA 3 наделен даром речи. Озвучиванием Томми занимался актер Рэй Лиотта, известный по таким фильмам как «Славные парни» и «Кокаин».

Игровой процесс GTA Vice City: The Definitive Edition характерен для игр серии: сочетание нескольких жанров, таких как шутер и автомобильный симулятор (сейчас это называют просто «песочницей») позволяет свободно передвигаться по открытому миру игры, выполняя в не-строгом порядке разные задания, которые делятся на несколько типов: обязательные сюжетные миссии и второстепенные задания, такие как возможность работать таксистом, развозя жителей города в точки назначения.