Герой GTA San Andreas: The Definitive Edition, афроамериканец Карл «CJ» Джонсон, прибывает в Лос-Сантос из Либерти-Сити (этот город, кстати, чаще других фигурирует в серии GTA), куда он уезжал в поисках лучшей жизни, но на деле занимался лишь кражами и угонами. Теперь ему звонит брат, Шон «Свит». Он сообщает, что их мать умерла. Сразу же по приезде в город Карл заводит «приятное знакомство» с двумя коррумпированными полицейскими, которые давно точат зуб на них с братом, а после похорон матери выясняется, что ситуация в Лос-Сантосе ничуть не стала лучше, а в банде «Grove Street Families», негласным главарем которой является Свит, царит полнейший разлад. Теперь это всё нужно исправить.

Казалось бы, что сюжет GTA San Andreas должен быть достаточно мрачным, ведь жизнь преступных элементов не может быть веселой, однако юмора в игре тоже хватает. Временами количество иронии даже слишком высоко — кроме шуток про гангстеров, американский образ жизни, политиков и продажных полицейских, разработчики не отказывают себе в удовольствии посмеяться над священниками, или вовсе высмеять игры своих конкурентов.

В игре реализовано около ста основных сюжетных миссий и множество второстепенных, таких как возможность работы пожарником, полицейским, водителем скорой помощи, таксистом, вором, сутенером, машинистом поезда. Есть и множество более мелких заданий, вроде сбора спрятанных под водой в разных точках штата устриц, фотографирования определенных мест и зданий, закрашивания граффити. Эти «коллекционные» задания всегда влекут за собой небольшие награды. При неспешном прохождении всех заданий игра в GTA San Andreas: The Definitive Edition может занять, пожалуй, даже не один месяц.

Но даже после выполнения большого количества миссий приготовленных авторами, в игре будет чем заняться (что, в общем-то, традиционно для серии игр). Помимо прочего, Карл может встречаться с девушками: развивая отношения с ними, можно получить небольшие сюрпризы, например, одна из девушек, работающая медсестрой, позволит сделать так, чтобы у Карла не отбирали оружие при попадании в больницу. Также в игре есть ряд мини-игр, включая бильярд, дискотеки, казино.

CJ может водить около двухсот видов транспортных средств, в числе которых легковые автомобили, фургоны, грузовики, мотоциклы, катера, вертолеты и самолеты. Каждое транспортное средство, которое можно увидеть в San Andreas, имеет свой прототип в реальной жизни, хотя настоящие названия в игре не используются.