Події гри розгортаються у вигаданому місті Вайс-Сіті (Vice City), де легко вгадуються риси Майамі, штат Флорида. Дія відбувається у 1986 році — візуальний стиль гри, особливо одяг, музика та транспорт, відображає це, іноді з елементами витонченої пародії.
На відміну від неприхованого урбаністичного Ліберті-Сіті з Grand Theft Auto III, Вайс-Сіті постає перед гравцем в основному чистим і процвітаючим містом з привабливими пляжами, пальмами, що розгойдуються на вітрі, і яскравим сонцем. Звичайно ж, присутні убогі мікрорайони, занедбані особняки та військова база, але це лише додає грі відчуття реальності.
Vice City можна вважати приквелом до попередньої гри серії (GTA III), події якої розгортаються «в наші дні» (тобто в 2001 [3], коли була випущена гра). Але приквелом гру можна вважати лише за роками, оскільки сюжет зовсім інший, і лише іноді перегукується із сюжетом GTA III.
Щоб повернути довіру сім'ї, Томмі за вказівкою місцевого боса Сонні Фореллі вирушає до Вайс-Сіті для укладання важливої угоди з наркодилерами, проте насправді для надання Фореллі можливості «підім'яти» місто. В аеропорту Томмі зустрічає Кена Розенберга, і вони разом з двома помічниками вирушають у доки, де має проходити угода. Несподівано плани зриваються: під час угоди озброєні люди в масках, найняті Діазом, вбивають помічників (Гаррі та Лі) та Віктора Венса (протагоніста GTA Vice City Stories), Томмі ухиляється від куль і встрибує в автомобіль Кена; брат Віктора, Ленс, який не виходив з гелікоптера, летить неушкодженим. Бандити ховаються, забравши із собою наркотики та гроші, за які відповідав Томмі. Версетті дивом вдається вижити, і він розповідає про все Сонні. Сонні вимагає, щоб Томмі повернув «товар» та гроші.
Подальші події гри описують становлення злочинної імперії Версетті: Гравець просувається за сюжетом, виконуючи різні завдання (місії), більшість із яких включає вчинення протизаконних дій. Поступово Версетті перетворюється з пішака, що опинилася в незнайомому місті, на головну злочинну фігуру Вайс-Сіті; але терпіння Сонні не нескінченне — зрештою, він особисто приїжджає по те, що належить. В останньому завданні гри необхідно відстояти маєток головного героя, на який нападає Сонні зі своєю бандою. У разі успіху Томмі Версетті стає найвпливовішим мафіозним босом Вайс-Сіті і залишається у місті моря та сонця.