Дії відбуваються у 2010 році у місті Сан-Фієрро. Життя для Френка (за нього ви граєте) і Шона – двох найкращих друзів складається як завжди: перестрілки з мафією, зброя, розбирання (колись вони насолили тріадам, і тепер вони мстять, що є сил)… Але Шон вирішив перехопити фургон зі зброєю, яку баласи везли мафії. Все пройшло вдало. Потім Шон дзвонить Френку і призначає зустріч, а коли той приїжджає на місце, починається найцікавіше.
P.S. У сюжеті є не лише основні місії, а й додаткові, які роблять гру різноманітнішою. Наприклад, ви можете проходити місії з Шоном та одночасно з іншими персонажами, а також займатися своїми бізнесовими справами.